01
肝癌分型及病因
肝癌按照肿瘤最早出现的部位，可分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌（primary liver cancer）是从最早从肝组织开始并形成的癌症，继发性肝癌（secondaryliver cancer）是从其他部位扩散到肝部的癌症，这两种占比约为4：1。按照病理类型，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC约占原发性肝癌的90%，因此现有肝癌疗法、在研疗法主要围绕着肝细胞癌（HCC）进行。
中国肝癌的致病因素主要为乙肝病毒（HBV）感染，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染、真菌黄曲霉感染、肝脏代谢疾病、自身免疫性肝炎等，其中肝细胞癌（HCC）大多与乙肝病毒相关。发达国家慢性乙型肝炎发病率相对于中国极低，美国的肝癌大多与丙肝病毒（HCV）、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（AFLD）及其进展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其进展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相关。全球范围内，超过70%肝癌的发生和病毒感染相关。
02
流行病学
据文献中的2018年全球及中国癌症统计，结合国际抗癌联盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌症数据在线数据库，在2018年，肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤（年龄标化率为18.3人/10万人）及第三位的肿瘤致死病因（年龄标化率17.1人/10万人）。肝癌在中国男性中发生率居第四位，年龄标化率27.6人/10万人，在男性中的致死率居第二位，年龄标化率25.6人/10万，对于中国女性，相关数据均不在前五位。肝癌在中国男性中的发病率、死亡率数据远高于女性，可能与饮酒习惯相关。中国是全球肝癌的集中高发区，原发性肝癌患病和死亡人数分别占全球的54.6%和53.9%。
目前中国约80%的肝细胞癌（HCC）人群是由乙肝携带者经过较长期的过程，逐渐进入发病期。随着中国老龄化的进展，肝癌发病率将会逐渐上升。从正常肝脏，经历异常肝、肝纤维化、肝硬化，最终进展为肝癌或肝功能衰竭（图表2），是一个相对长期的过程，因此提早干预，如对婴儿接种乙肝疫苗，或在中间环节进行积极治疗，如针对NAFLD/NASH的新药疗法、对乙肝/丙肝的抗病毒治疗，可以有效降低肝癌的发病率。
03
中国肝癌用药基本情况
肝癌早期无症状或不明显，通常不会引起患者注意，等到出现咳血、胸痛、发热等典型症状，则已经进展到中、晚期。目前确诊的肝癌患者中只有约20%处于早期，可通过手术获得相对较好的治疗效果，其他患者只能通过介入治疗、消融、化疗、靶向药物、免疫疗法等控制疾病进展，尽量延长生存期。根据今年1月发表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics， 2020》（2020年癌症统计），美国从2009～2015年，肝癌的5年生存率为18%，在全部癌种中倒数第二，仅高于“癌症之王”胰腺癌的9%。
目前中国市场上的肝癌用药主要可分为两大类：化疗药和靶向药。靶向药以细胞信号传导通路中与癌症相关的特异性分子为靶点，包括小分子靶向药和单抗。化疗药通过直接破坏细胞结构来杀灭肿瘤细胞的化学制剂，包括铂类药物、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素类、喜树碱类（羟基喜树碱、伊立替康）、吉西他滨、三氧化二砷、紫杉醇等。
现已上市的肝癌靶向药物数量有限，这是因为新药研发困难，而此困境主要由三方面的因素导致。首先，不同于非小细胞肺癌有明确的驱动基因（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等），目前未发现明确的肝癌驱动基因，具有明显的异质性，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝细胞生长因子受体HGFR）可能起到相对重要的作用。目前对肝癌有效的靶向药物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、仑伐替尼，都为多靶点药物。其次，肝癌与感染密切相关，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，对肝癌药物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中国，在新药研发实力强大的发达国家则相对较少，导致对肝癌药物研发的热情和投入相对有限。
鉴于肝癌靶向药物较少，化疗药凭借多样化的联合使用以及与肝动脉化疗栓塞术（TACE）配合使用，在肝癌治疗中占据主导地位。化疗药在临床实践中不断发展、完善使用方法，如FOLFOX4方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）是中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南推荐的一线化疗方案，吉西他滨和顺铂联用是肝内胆管癌（ICC）的一线化疗方案。
04
靶向药物
一线治疗：索拉非尼
索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研发，于2005年获美国FDA批准上市，是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂。该药于2006年获批进入中国，商品名多吉美，用于一线治疗不能手术的晚期肝癌患者。该药通过抑制Raf/Mek/Erk信号通路，直接抑制肿瘤生长，还通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤生长。索拉非尼全球销售额于2015年达峰，此后受竞品冲击持续下降，2018年全球销售额7.12亿欧元，同比降低14.63%。索拉非尼在进入中国医保前，约5万/月的高昂药费限制了临床使用，2017年7月纳入国家医保目录后费用降至约1万/月，实现放量。2018年中国样本医院销售额3.61亿元，同比增长85%。
根据在欧洲和美国进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Sharp，用药组患者OS（总生存期）中位值相对安慰剂组延长，10.7个月 vs7.9个月，但ORR（客观缓解率）较低，仅2%。根据在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Oriental，用药组患者OS中位值相对安慰剂组延长，6.5个月 vs 4.2个月。索拉非尼会增加腹泻、体重减轻、手足皮肤反应与低磷血症的风险。在索拉非尼之后出现的靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫芦单抗等，在与索拉非尼的头对头试验中，主要终点OS均未优于索拉非尼，或因严重不良事件提前终止试验。虽然索拉非尼仅能延长3个月左右的中位总生存期，且还有安全性问题，但仍然是近十年内唯一用于晚期肝细胞癌全身治疗的药物。索拉非尼的化合物专利已于2020年1月到期，晶型专利将于2025年9月到期。
一线治疗：仑伐替尼
仑伐替尼（lenvatinib， Lenvima），曾译为乐伐替尼，是由日本卫材（Eisai）开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR1～3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1～4）、PDGFRα与RET。该药最早于2015年2月被美国FDA批准用于治疗甲状腺癌，于2016年5月获批与依维莫司联用治疗晚期肾细胞癌，于2018年8月被FDA批准用于一线治疗不可手术切除的肝细胞癌（HCC）。仑伐替尼成为索拉非尼之后的第二款HCC一线治疗用药。
仑伐替尼的获批主要基于与索拉非尼对照的一线治疗不可切除肝细胞癌的III期全球临床研究REFLECT。仑伐替尼治疗组和索拉非尼治疗组的主要终点OS比较接近，分别为13.6个月和12.3个月，但是次要终点差距较大，中位PFS（无进展生存期）分别为7.4个月和3.7个月，中位TTP（疾病进展时间）分别为8.9个月和3.7个月，ORR（客观缓解率）分别为24%和9%。具体终点指标见图表6。
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